Nach dem Einsatz im Zweiten Weltkrieg studierte der in Konstanz geborene Werner Maihofer in Freiburg Rechtswissenschaften, promovierte 1950 und habilitierte 1953. Seit 1955 in Saarbrücken lehrend, entwickelte er sich zu einem Vorreiter der Strafrechtsreform. 1956/57 war er Dekan der Rechts- und Wirtschaftswissenschaftlichen Fakultät, 1967 bis 1969 Rektor der dortigen Universität des Saarlandes. Ein Jahr später, 1970, erfolgte seine Berufung an die neu gegründete Universität Bielefeld, wo er im darauf folgenden Jahr zum Direktor des Instituts für Interdisziplinäre Forschung ernannt wurde.

1972 zog Maihofer, drei Jahre nach Eintritt in die FDP und seit zwei Jahren im Bundesvorstand, in den Bundestag ein und wurde Bundesminister ohne Geschäftsbereich. Zuvor hatte er bereits als Vorsitzender der FDP-Programmkommission neben Karl Hermann Flach und Walter Scheel eine entscheidende Rolle bei der Formulierung der "Freiburger Thesen" gespielt und galt seitdem als theoretischer Vordenker einer linksliberalen Politik und als programmatischer Kopf der sozial-liberalen Koalition. Seit 1970 gehörte er für acht Jahre auch dem Parteipräsidium an.

1974 folgte Maihofer Hans-Dietrich Genscher als Innenminister, konnte als solcher aber wegen der Bedrohung durch den Terrorismus sein Programm einer weiteren Liberalisierung nicht durchführen, sondern musste im Gegenteil Einschränkungen des Rechtsstaates mittragen. Nach Vorwürfen wegen Versäumnissen bei der Terrorismusbekämpfung im Zusammenhang mit der Entführung Hanns-Martin Schleyers trat er 1978 von seinem Amt zurück und kandidierte danach nicht mehr für den Bundestag.

Bis zu seiner Emeritierung lehrte Maihofer dann wieder in Bielefeld und ab 1982 in Florenz. Seine Verbindungen zum organisierten Liberalismus gab er aber nicht auf, sondern engagierte sich immer wieder in theoretisch-programmatischen Grundsatzdebatten, u. a. bei der Diskussion um die "Wiesbadener Grundsätze", bei deren Zustandekommen er wichtige Schützenhilfe leistete.

Maihofer gilt vielen als programmatischer Protagonist eines sozial aufgeschlossenen Linksliberalismus. Er starb am 6. Oktober 2009.