Gebürtig aus Groß-Strehlitz in Oberschlesien, trat Erich Mende nach dem Abitur 1936 in die Wehrmacht ein, aus der er 1945 als Major und Ritterkreuzträger entlassen wurde. In Bonn und Köln studierte er daraufhin Jura, wurde nach dem Referendarexamen Syndikus im Verlag Dr. Middelhauve in Opladen und promovierte schließlich im Jahre 1950. Danach war er für drei Jahre Dozent für Öffentliches Recht und Politische Wissenschaften an der Universität Köln.

Wie Wolfgang Döring und Walter Scheel fand er 1945 zur FDP, wo er in der damaligen Nordrhein-Provinz seit 1946 das Amt des Landesgeschäftsführers einnahm. Ein Jahr später wurde er Mitglied des Landesverbandes in Nordrhein-Westfalen und gehörte dem Vorstand der FDP in der Britischen Zone an. 1953 avancierte er zum stellvertretenden Landesvorsitzenden. Von 1949 an war Mende als Berufspolitiker bis zu seinem Ausscheiden im Jahre 1980 Mitglied des Deutschen Bundestages.

Als Vertreter der sog. "Frontgeneration" gehörte er zusammen mit Wolfgang Döring und Walter Scheel zu den aufstrebenden jungen Politikern in Nordrhein-Westfalen, die 1956 den "Jungtürken-Aufstand" probten. Allerdings lag Mendes Wirkungsfeld von Anfang an mehr auf der Bundesebene. Sein Hauptaugenmerk richtete sich zum einen auf die Reintegration der Weltkriegsteilnehmer und Vertriebenen und zum anderen auf die Deutschland-Politik. So nahm er an den Gesprächen von Garmisch und Weimar mit der LDPD teil.

Als relativ junger Mann wurde Mende 1960 Nachfolger von Reinhold Maier im Bundesvorsitz, um die "Jugend" gegen den "alten" Kanzler Adenauer auszuspielen. Dieses Kalkül ging bei der Wahl von 1961 glänzend auf: Mit knapp 13 Prozent erreichte die FDP ihr bis heute bestes Ergebnis. Dieser Erfolg wurde jedoch dadurch geschmälert, dass es zunächst nicht gelang, Adenauer als Kanzler zu verdrängen. Erst unter dessen Nachfolger Erhard ging Mende als gesamtdeutscher Minister ins Bundeskabinett, konnte aber 1965 einen Rückschlag bei den Wahlen und 1966 das Ausscheiden der FDP aus der Regierung nicht verhindern. Da er dem in der FDP immer lauter werdenden Ruf nach innenpolitischen Reformen und einer außenpolitischen Neuorientierung nicht folgen konnte, wurde Mende 1968 als Vorsitzender durch Walter Scheel abgelöst.

Immer noch Mitglied des Bundestages kritisierte Mende heftig die Ostpolitik der sozial-liberalen Koalition, um dann im Zuge der Ostverträge zur oppositionellen CDU überzuwechseln. Nach der Wende und der Übernahme des ostpolitischen Kurses der Außenminister Scheel und Genscher durch die CDU kam es zu einer gewissen Aussöhnung zwischen seiner alten Partei und Mende, der sich bis zu seinem Tod – laut eigener Aussage – "immer noch als Liberaler fühlte".